Dr. SeroTonino

Tutto quello che hai sempre voluto sapere sell’amfetamina, i suoi effetti ed il suo utilizzo!

*Principio attivo:*

Amfetamina.

*Nomi alternativi:*

Speed, base, whizz.

*Tipologia:*

Stimolante/eccitante.

*Aspetto:*

Pillole, polvere (bianca o tendente al rosa).

*Metodo di assunzione:*

Ingestione, intranasale o intravenosa (poco comune).

Solitamente sniffata, ingerita in una cartina (bombing) o sciolta nelle bevande.

*Purezza:*

Le pillole di Amfetamina ottenute dal mercato legale farmaceutico sono ovviamente a concentrazione nota.

Per quanto riguarda il mercato da strada illegale, nel 2011 l’EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, vedi link) ha stimato una purezza da un minimo di 5% (Slovenia) fino ad un massimo di 28% (Olanda). I campioni analizzati in Italia, purtroppo solo 5, hanno mostrato una purezza molto variabile di 8.7 – 70%, con una media del 22.5%.

In Europa le sostanze di taglio più comuni sono caffeina, glucosio e altri zuccheri. Raramente efedrina o ketamina.

Nel 2011 in Europa il prezzo variava da 8 (Belgio) a 21 (Svezia) euro al grammo, con una media di 16.70 euro in Italia.

*Tempistica effetti:*

Se ingerita gli effetti iniziano dopo circa 30 minuti e durano per molte ore, se sniffata, invece, saliranno già dopo 2 – 5 minuti.

Dopo una singola dose orale di 10 mg i livelli plasmatici massimi sono circa 0.02 mg/L. L’emivita plasmatica varia da 4 a 12 ore e dipende dalla dose e dal pH urinario: urine basiche diminuiscono il tasso di eliminazione.

*Intro:*

L’alfa-metilfeniletilamina (amfetamina / anfetamina) fu sintetizzata per la prima volta nel 1887 dal chimico rumeno Lazar Edeleanu, che la chiamò beta-fenilisopropilamina, ma per 40 anni fu considerata una molecola inutile.

Nel 1927 il chimico Gordon A. Alles, mentre era alla ricerca di un sostituto dell’efedrina più facile da produrre e più economico, la sintetizzò nuovamente e iniziò a rivalutarne le potenzialità.

Esperimenti effettuati in studi animali e umani rivelarono inequivocabilmente le abilità dell’amfetamina di invertire l’anestesia indotta da farmaci e provocare risveglio e insonnia. La company “Smith, Kline and French” fu la prima a registrarla con il nome commerciale di Benzedrina (forma racemica), introdotta nel mercato nel 1935 per trattare narcolessia, depressione, Parkinsonismo post-encefalitico, post-sbornia, riduzione del peso, iperattività nei bambini e vomito associato alla gravidanza.

Come ogni bravo chimico dell’epoca, nel 1929 Alles provò su di sé la sostanza facendosi iniettare 50 mg. Dopo 7 minuti, la sua pressione sanguigna si alzò drammaticamente e dopo 17 iniziarono le palpitazioni e un senso di benessere. Diventò loquace e durante la cena sembrò insolitamente spiritoso. Circa otto ore dopo l’assunzione la pressione sanguigna tornò alla normalità ma restò piuttosto insonne, con la mente che correva da un soggetto all’altro.

In quegli anni, l’utilizzo dell’amfetamina aumentò grazie al suo basso prezzo, alla produzione in abbondanza e l’effetto prolungato. Tantissime persone iniziarono ad usare la Benzedrina da sniffo come “piccolo aiuto” nelle faccende quotidiane, dal lavoro alla vita domestica delle casalinghe.

Negli anni ’60 – ’70 iniziò invece il suo uso per scopi ricreativi grazie alla scoperta dei suoi effetti euforici, e diventò una droga molto usata da musicisti, matematici, autori e atleti.

Come molecola con un singolo centro chirale, l’amfetamina esiste in due forme attive: destro- (d-) o levo- (l-) isomeri, detti anche enantiomeri.

L’azienda sintetizzò entrambi gli isomeri e, nel 1937, commercializzò la d-amfetamina, la più potente delle isoforme, con il nome di Dexedrina.

Pensate che fino al 1939 le farmacie potevano vendere Benzedrina e Dexedrina liberamente, senza restrizioni (FESTA!) e, solo successivamente, furono poste sotto obbligo di prescrizione.

Le proprietà di miglioramento cognitivo vennero subito fuori e infatti molti iniziarono ad utilizzarle in ambito accademico, studentesco e medico, per migliorare le prestazioni intellettive e la concentrazione.

Nel 1943 un pacco di pillole di Benzedrina aveva il suo posto in ogni kit di emergenza di ogni soldato americano e, da un report del 1946, si stima che durante la Seconda guerra mondiale 150 milioni di pillole di Benzedrina furono fornite sia all’esercito USA sia a quello britannico. Se questi ultimi hanno smesso di utilizzare le amfetamine a fini bellici, gli americani continuano anche ai giorni nostri: l’uso è riportato, infatti, anche per i conflitti in Iraq e Afghanistan.

Sapete cosa è successo dopo questa enorme produzione durante la Seconda guerra mondiale? Ce n’era troppa in circolazione! Si stima che ne siano state prodotte 750 milioni di pillole all’anno. La maggior parte degli stock avanzati finirono nel mercato nero e così, negli anni ’50, iniziò l’abuso.

Questo segnale di allarme iniziò a far prescrivere meno facilmente queste sostanze e la società iniziò a percepire i pericoli legati a questa sostanza.

Negli anni, infatti, l’opinione pubblica cambiò idea con le storie “speed-freak” che gettavano un duro riflettore sugli usi ed abusi di questa sostanza. Questo fu associato all’avanzare della ricerca sulle amfetamine che ne provava il loro pericolo legato anche alla forte dipendenza, fino a causare un effetto opposto: una vera e propria “psicosi da amfetamina”. A quel punto l’azione del governo USA fu inevitabile e nel 1971 la inserirono come “Schedule-II controlled substance” definita ad alto rischio di abuso e dipendenza ma con uso medico accettabile.

La paura delle amfetamine rispetto ad altre droghe, però, non è altissima. Negli USA questo è sicuramente legato al fatto che la sostanza a maggior abuso dei derivati delle amfetamine è la metamfetamina, molto più potente e pericolosa. In Europa, invece, dove la meth non ha mai davvero attecchito, evidentemente non ci si pone molto il problema.

Se volete conoscere la storia completa potete visitare la pagina web del “Science History Institute” linkata nelle fonti alla fine dell’articolo.

Sempre l’EMCDDA ci parla, infine, della prevalenza della sostanza, ovvero quante persone ne abusano in percentuale rispetto alla popolazione. Solitamente utilizzata da giovani adulti (dai 15 ai 34 anni), la prevalenza, calcolata dal 2000, varia in Europa tra 0.1 e 12.4% in base al Paese. Si stima che 1.7 milioni di europei abbiano utilizzato amfetamine nell’ultimo anno. In Italia il valore è del 2.2%.

*Meccanismo d’azione:*

L’effetto dell’amfetamina è mediato dalla sua struttura molto simile a quella delle monoamine e, in particolare, a quella delle catecolamine. L’amfetamina agisce infatti sull’azione di dopamina e noradrenalina, molto meno sulla serotonina, tramite 4 meccanismi principali:

• 1) inibizione del trasportatore vescicolare (VMAT2) e svuotamento delle vescicole;
• 2) inibizione delle monoaminossidasi (MAO);
• 3) inibizione competitiva della ricaptazione (reuptake);
• 4) inversione della direzione di trasporto del trasportatore di membrana.

Nella figura sono schematizzati per l’azione che l’amfetamina ha sulla dopamina, il suo target principale.

Come abbiamo già descritto parlando dell’azione dell’MDMA (https://drserotonino.com/2024/08/30/scheda-mdma-ecstasy/), l’azione dei neurotrasmettitori è finemente regolata in tutte le fasi: sintesi, rilascio, reuptake e metabolismo.

1) Ci sono due pool di monoamine all’interno del terminale nervoso: citoplasmatico e vescicolare, ovvero i neurotrasmettitori vengono conservati all’interno di vescicole, pronti ad essere rilasciati nello spazio sinaptico. Il trasporto tra il citoplasma e vescicole avviene attraverso VMAT2, un trasportatore specifico.

L’amfetamina inibisce l’azione di VMAT2 ed entra nelle vescicole, sempre tramite questo trasportatore, provocando una variazione di pH. Questo produce un trasporto inverso, e quindi la fuoriuscita dei neurotrasmettitori dalla vescicola al citoplasma.

2) Le monoamine in eccesso che restano nel pool citoplasmatico vengono metabolizzate, e quindi eliminate, tramite le MAO. L’amfetamina blocca l’azione di questi enzimi.

3) Come già spiegato per l’MDMA, l’azione delle monoamine è finemente regolata a livello sinaptico. Il neurone che le rilascia lo farà in eccesso, per essere sicuro che il segnale arrivi. Per evitare, però, che l’eccesso provochi una risposta esagerata da parte del neurone ricevente, il neurotrasmettitore che non si è legato al recettore sarà ripreso dal neurone che lo ha rilasciato tramite il processo chiamato “ricaptazione” (reuptake). Questo avviene grazie all’azione di trasportatori specifici per noradrenalina (NET), dopamina (DAT) e serotonina (SERT).

L’amfetamina è un inibitore competitivo. Cosa significa? Gli inibitori, come alcuni antidepressivi, legano la molecola e la bloccano, riducendo la sua capacità di trasportare le monoamine. L’amfetamina, invece, essendo molto simile alle catecolamine, viene trasportata al posto di queste. Il trasportatore, quindi, tenderà a far entrare nella cellula molecole di amfetamina al posto dei neurotrasmettitori. L’effetto finale, però, è lo stesso: meno monoamine saranno ricaptate e resteranno nello spazio sinaptico amplificandone l’azione.

4) I trasportatori che mediano la ricaptazione a causa dell’azione dell’amfetamina effettueranno un trasporto inverso, buttando fuori dal neurone le monoamine. Questo perché provocano un aumento citoplasmatico delle molecole (a causa dei punti 1 e 2), provocano un ingresso di calcio all’interno della cellula e perché agiscono direttamente sul recettore TAAR1 (trace amine-associated receptor 1). Quando l’amfetamina lega TAAR1, provoca una cascata di segnale che porterà a internalizzare e fosforilare il recettore della ricaptazione. Nella forma fosforilata, questo recettore, al posto di internalizzare le monoamine le fa fuoriuscire dal neurone nello spazio sinaptico (trasporto inverso).

Lo so, lo so, è abbastanza complicato, ma riassumendo: le monoamine saranno libere nel citoplasma, non saranno eliminate, non saranno ricaptate e saranno maggiormente rilasciate. Tutto questo provoca un fortissimo aumento di questi neurotrasmettitori nello spazio sinaptico e, quindi, una fortissima amplificazione della loro azione.

Ricordiamo anche che c’è molta differenza tra i due enantiomeri: la d-amfetamina è un debole inibitore del reuptake della dopamina, moderatamente potente della noradrenalina e molto debole per la serotonina. L’isomero d- è quattro volte più potente dell’isomero l- nel rilascio di dopamina, mentre sono potenti allo stesso modo nel rilascio di noradrenalina. L’l-amfetamina, infatti, è tra 3.2 e 7 volte meno potente a livello di dopamina, 1.8 volte meno potente per la noradrenalina, e non è affatto considerato un inibitore del reuptake della serotonina.

Gli effetti dell’amfetamina, guidati in particolar modo dalla dopamina, sono quindi da ricercare nelle aree cerebrali in cui la dopamina, e in particolare i suoi recettori della ricaptazione, sono più espressi: lo striato. Ci sono, però, effetti diretti anche nella corteccia e nell’area tegmentale ventrale.

Come ogni sostanza le cose sono sempre più complicate e presenterà target minori ed effetti secondari. L’amfetamina, infatti, provoca anche il rilascio di adrenalina dal sistema nervoso periferico, un’azione che la lega agli effetti collaterali a livello cardiaco. Altri effetti saranno invece mediati da altri neurotrasmettitori, tra cui acetilcolina e glutamato, attraverso aumento del rilascio o tramite effetti secondari.

*Effetti ricercati e collaterali:*

Per alcune droghe, tra cui l’amfetamina, è difficile distinguere tra effetti ricercati dagli utilizzatori ed effetti collaterali. Questi saranno percepiti molto soggettivamente e saranno legati alla dose utilizzata.

Dosi basse: allerta, euforia, eccitazione, voglia di movimento, anoressia.

Dosi moderate: aumento respirazione, tremori, attività motoria aumentata, insonnia, agitazione.

Dosi alte: movimenti stereotipati, aggressività, paranoia, outburst.

Effetti meno intensi ma molto più lunghi rispetto a quelli indotti dalla cocaina.

Effetti fisici:

L’amfetamina stimola il centro respiratorio medullare, provocando respiri più profondi e più veloci.

Provoca la contrazione degli sfinteri urinari, i muscoli che controllano la minzione, provocando difficoltà ad urinare (disuria).

Gli effetti sul tratto gastrointestinale sono imprevedibili: può sia ridurre che aumentare la motilità intestinale, in base allo stato in cui si trova la muscolatura prima dell’assunzione.

Ha anche un lieve effetto analgesico che può amplificare quello degli oppiacei.

Le dosi usate in terapie mediche non sembrano avere rischi per il sistema cardiocircolatorio.

Effetti psicologici:

Psicosi (delusione e paranoia).

In dosi terapeutiche non ci sono evidenze di stati aggressivi e ostili.

Produce un “coditioned place preference”: le persone che usano amfetamina hanno più piacere a tornare nei posti in cui l’hanno utilizzata.

Ed ecco un elenco completo di tutti gli effetti a breve e lungo termine, ovvero per un uso acuto o cronico della sostanza, riportati in letteratura.

A breve termine:

• alta temperatura corporea
• collasso circolatorio
• ostilità e paranoia
• aumento battito cardiaco
• aumento loquacità e attività
• euforia
• benessere
• diminuzione della fatica
• diminuzione della fame
• bocca secca
• pupille dilatate
• aumento respirazione
• nausea
• mal di testa
• palpitazione
• comportamento sessuale alterato
• tremori
• caduta inibizioni sociali
• sensazione irrealistiche di intelligenza, competenza e potere
• bruxismo

A lungo termine:

• psicosi tossica
• disordini psicologici e comportamentali
• difficoltà respiratoria
• variazioni dell’uomore
• stanchezza e debolezza
• aritmie cardiache
• attività motoria ripetitiva
• ulcere
• malnutrizione
• problemi cutanei
• deficienze vitaminiche
• perdita di coordinazione motoria
• convulsioni, coma e morte

*Cosa fare?:*

Avete appena ingerito o sniffato amfetamina. Presto sentirete il cuore accelerare, la pressione salire, vi sentirete bene, niente appetito e tanta voglia di parlare, fare cose, interagire, ballare… non c’è molto da dire. Fatelo, sfogate la sua azione, ma ricordate tutti rischi connessi. Il cuore sarà affaticato e, invece, nonostante voi non sentiate la fatica, il vostro corpo si stancherà e sarà sottoposto ad uno stress notevole.

Combattete la disidratazione e l’aumento di temperatura bagnandovi e bevendo (acqua o bibite isotoniche). Farete probabilmente fatica ad urinare, ma dovete provarci.

Una cosa molto sottovalutata è il bisogno di dormire. State assumendo una droga che avrà un effetto molto lungo (6 – 12 ore) e che molto probabilmente vi impedirà di dormire stressando moltissimo sia il vostro corpo e il vostro cervello. Potete permettervelo? Siete già stanchi? Il giorno dopo avrete la possibilità di rilassarvi e dormire?

*Dipendenza:*

Si pensa che gli stimolanti piacciano di più ad alcune persone, in base al soggettivo tono dopaminico basale: persone che hanno un numero più elavato di recettori per la dopamina D2 (misurato tramite PET) trovano gli stimolanti avversivi più che piacevoli.

Bisogna ovviamente tenere ben separate le dipendenze che possono instaurarsi a causa di un uso terapeutico rispetto a quelle da abuso per motivi ricreazionali: le dosi utilizzate a fini ricreativi sono molto più alte e che chi ne abusa cerca di assumerne la quantità più grande possibile nel più breve tempo possibile per sentire quel piacere immediato e molto intenso, il “rush”. Questo porta effetti e meccanismi di dipendenza diversi… oltre che, nel caso dell’abuso, a passare facilmente dall’ingestione allo sniffare fino all’iniezione intravenosa, sempre per ricercare la via di somministrazione più rapida e intensa.

L’ingestione di amfetamina è meno intensa e piacevole rispetto a cocaina o metamfetamina, quando sniffate o fumate.

*Tolleranza:*

Il primo segno della dipendenza da amfetamina è proprio la tolleranza. Questa si instaura molto rapidamente ma, allo stesso modo, se ci si prende una pausa dall’utilizzo, la fa diminuire facilmente.

Questo, in realtà, è la causa più comune di overdose. Siete abituati ad usarla e quindi si instaura facilmente la tolleranza. Poi non la usate per un po’ e quando la riutilizzate, lo farete con una dose pari a quando eravate abituati ad usarla o apri all’ultima volta in cui l’avete utilizzata. La tolleranza, però, sarà diminuita e quindi ne prenderete troppa: overdose.

*Interazioni:*

L’amfetamina è un forte eccitante, non mischiatela con altri eccitanti o altre molecole che agiscono sulle dinamiche delle monoamine (ad esempio cocaina, MDMA, antidepressivi). Soprattutto con sostanze che aumentano la condizione di disidratazione, ipertermia o disuria (alcol, MDMA).

La brutta abitudine è di mischiare le amfetamine con alcol, in modo da far “scendere” l’effetto o, peggio, utilizzare benzodiazepine. Ormai l’avete presa, salterete una notte di sonno, ne eravate consapevoli, no?! Allora accettatelo e non fate mix pericolosi che andrebbero ad affaticare ancora di più fegato, cuore e cervello.

*Dosaggi:*

I dosaggi delle amfetamine utilizzate per uso medico sono molto variabili (5 – 60 mg) ma più bassi rispetto a quelli utilizzati per uso ricreativo. Soprattutto ricordate che la speed non sapete mai quanto è tagliata e con cosa, quindi non saprete mai la reale quantità di amfetamina che state utilizzando.

*Rischi:*

Più aumenta la dose, maggiore sarà il rischio di sviluppare rabdomiolisi (danno delle cellule muscolari) e danno alle funzioni cognitive.

Per quanto riguarda l’effetto sui neuroni, anche se ci sono evidenze di deficit neurologici focali e danni a livello dei neuroni dopaminergici ad alte dosi, una vera e propria neurotossicità nell’uomo non è mai stata provata. Sicuramente un effetto indiretto è dovuto ad iperpiressia (temperatura corporea molto elevata) e aumento di produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno)… entrambi stimoli altamente neurotossici.

In caso di overdose, sempre in base al dosaggio, possono riscontrarsi effetti minori e risolvibili o maggiori e molto gravi.

Overdose minore:

• confusione
• riflessi anormalmente veloci
• agitazione
• tremori
• frequenza cardiaca anormale
• pressione sanguigna bassa o alta
• respirazione rapida
• dolori muscolari
• minzione dolorosa
• ipertermia
• midriasi

Overdose severa:

• psicosi
• movimenti ripetitivi e compulsivi
• sindrome serotoninergica
• tossicità simpatomimetica
• shock cardiogenico (il cuore non pompa abbastanza sangue)
• emorragia cerebrale
• collasso circolatorio
• edema polmonare
• ipertensione polmonare
• alcalosi respiratoria
• rabdomiolisi
• blocco produzione urina
• fallimento renale
• livelli di potassio elevati o troppo bassi
• iperpiressia (temperatura corporea estremamente elevata)
• acidosi metabolica

*Uso terapeutico:*

Bradley nel 1937 fu il primo a riportare gli effetti benefici dell’amfetamina nel trattare bambini con gravi problemi comportamentali, quelli che oggi sarebbero diagnosticati come ADHD (disturbo del deficit di attenzione/iperattività). Bradley trattò 30 soggetti per una settimana e in circa metà di loro osservò dei grandi miglioramenti, che scomparvero subito dopo la fine del trattamento. Anche in questo caso, dimostrò come l’isoforma l- (commercializzata come Cydril) era meno efficace anche se, come dimostrato nel 1970, entrambe le isoforme hanno comunque effetto nel trattamento dell’ADHD. La Benzedrina, contenente il racemo, fu subito eliminata dal trattamento per ADHD quando Gross riportò nel 1976 che era comunque meno efficace della Dexedrina. Al massimo venne utilizzato un mix di enantiomeri in cui il rapporto d- : l- era 3:1 (Adderall) anche a rilascio esteso (Adderall XR).

Un recente sviluppo della ricerca sulle amfetamine è l’introduzione di un pro-farmaco: lisdexamfetamina dimesilato (commercializzato come Vyvanse). Questa molecola contiene un amminoacido naturale (L-lisina) legato alla d-amfetamina ed è approvato negli USA e Canada per il trattamento dell’ADHD in bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni. Questo farmaco, prima di fare effetto, viene assorbito nel sangue e metabolizzato dai globuli rossi che staccheranno la L-lisina, rilasciando la d-amfetamina in circolo e, questo effetto con dinamiche più lente e regolate, pone la molecola a minor rischio di abuso.

Le amfetamine vennero usate molto come antidepressivo prima della scoperta degli inibitori del reuptake delle monoamine tricicliche (vabbé, i classici antidepressivi). Questi trattamenti si trasformavano spesso, però, in un abuso da parte del paziente.

Ad oggi in alcuni stati vengono ancora utilizzate per trattare narcolessia, obesità ed altre patologie descritte in precedenza.

*Analoghi:*

Sul mercato grigio delle sostanze paralegali, si ritrovano una varietà di molecole derivate dall’amfetamina o con effetti molto simili, come ad esempio 3-FEA, 3-FPM, 3,4-CTMP. Ricordate, però, che queste sono molecole modificate e poco conosciute… quindi, andateci sempre molto piano!

Enjoy!

Duckbill

Bibliografia:

Faraone SV. 2018. The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29428394

Heal et al., 2013. Amphetamine, past and present – a pharmacological and clinical perspective. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3666194/

Uddin et al., 2017. Amphetamines: potent recreational drug of abuse. DOI: 10.4172/2155-6105.1000330 https://www.omicsonline.org/open-access/amphetamines-potent-recreational-drug-of-abuse-2155-6105-1000330.php?aid=91763

Chou et al., 2015. The impact of illicit use of amphetamine on male sexual functions. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26147855

ARTICOLO GIORNALISTICO: https://www.sciencehistory.org/distillations/fast-times-the-life-death-and-rebirth-of-amphetamine

SITOGRAFIA: http://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/amphetamine