Dr. SeroTonino

*Principio attivo*

Alcaloidi (morfina, codeina, tebaina, nosocapina, papaverina, oripavina…)

*Tipologia*

Analgesico

*Aspetto*

Resina bruna.

*Metodo di assunzione*

Ingestione e fumo sono i metodi tradizionali.

In occidente vengono utilizzati anche metodi fantasiosi: infuso di fiori, resina o semi, estrazione casalinga degli alcaloidi (solitamente con acqua fredda e limone in agitazione), evaporazione/essiccazione ed incapsulazione, papaveri mischiati a yogurt o altri cibi, fino alla via rettale.

*Purezza*

In alcune partite di oppio è stata rilevata la presenza di piombo che ha portato ad intossicazioni. Presenza forse dovuta ad impurità provenienti della lavorazione o perché il piombo viene usato come adulterante (per aumentarne il peso e quindi il prezzo).

*Tempistica effetti*

Quando fumato, la morfina entra rapidamente in circolo e arriva agli organi bersaglio nel giro di pochi secondi, portando ad un effetto rapidissimo ma più breve rispetto all’ingestione.

Quando ingerito, invece, salirà gradualmente e durerà molto più a lungo. Morfina e codeina, infatti, restano sotto forma di sali a causa del pH basso presente nello stomaco. Nell’intestino tenue, in ambiente alcalino, la morfina viene assorbita facilmente, entra nel sistema sanguigno e arriva al sistema nervoso e agli altri organi.

*Introduzione*

L’oppio è una sostanza estratta dal Papaver somniferum L. Questa famiglia di piante include circa 100 specie e una varietà di sottospecie e ceppi, come risultato di un’estesa coltivazione.

La resina ottenuta contiene diversi alcaloidi di importanza farmaceutica di cui la più importante è la morfina, che si forma tramite una sequenza irreversibile di trasformazione della tebaina in codeina e di quest’ultima in morfina. Tutti metaboliti secondari presenti specialmente nelle capsule completamente sviluppate e in quelle mature.

Diversi cultivar contengono percentuali diverse di alcaloidi.

• P. somniferum N. contiene più tebaina (2%) e oripavina (0.8%) rispetto a morfina (0.05%) e codeina (0.01%);
• P. somniferum L. (il più utilizzato tradizionalmente) contiene più morfina (2.4%) e codeina (0.1%) che oripavina (0.03%) e tebaina (0.1%).

La più alta quantità di oppiacei si ritrova nel lattice della capsula dopo la fioritura e la caduta dei petali, e la grande quantità di alcaloidi nei semi giovani diminuisce con la maturazione.

Prima di addentrarci nei suoi meccanismi d’azione e dei suoi effetti, è doveroso accennare alla sua lunga storia.
L’utilizzo dell’oppio risale al Neolitico (10000 – 4000 a.C.) e all’età del bronzo e del ferro, mentre il suo primo utilizzo a scopo medico documentato risale ai Sumeri (3000 a.C.). Da qui l’oppio fu poi esportato e utilizzato da Assiri, Babilonesi, Egizi, Greci, Persiani e Romani. I libri di medicina antichi e importanti, come il Papiro di Ebers (1500 a.C.) o “il Canone della Medicina” di Avicenna, descrivono l’uso di questa sostanza.

Omero metteva in guardia i soldati dall’utilizzo dell’infuso dei suoi semi che produceva indifferenza al dolore e, più tardi, Ippocrate (460 a.C.) affermava che l’oppio non avesse alcun effetto magico ma che i suoi effetti erano da ricercare nella medicina, provando ad estirpare il suo uso sacro e promuovendolo come rimedio medico.

L’utilizzo dell’oppio era ben noto ai Persiani già 3000 anni fa, usato come analgesico e anestetico ed ha proprio questa origine il primo trattato sull’oppio e sulla sua dipendenza: il manoscritto di Afyunieh (leggi Moosavyzadeh et al., 2018 per saperne di più).

Resta tuttora utilizzato in medicina in Tailandia, Vietnam e Laos ed è una parte importante dell’economia delle popolazioni indigene in Colombia, Guatemala e Messico. La convenzione del 1988 ne riconosce, infatti, l’uso tradizionale e legale.

Dal XX secolo, oppio e derivati sono diventati oggetto del controllo internazionale sulle droghe. Le aree di produzione illegale sono: Iran, India, “la mezzaluna d’oro” (Afghanistan e Pakistan) e il “triangolo d’oro” (Myanmar, Laos e Tailandia), Messico, Colombia e Guatemala. L’Afghanistan resta il produttore più importante del mondo (328000 ettari coltivati) e quello che più rifornisce l’Europa, mentre in tutto il mondo il più grande esportatore è l’Iran.

Per quanto riguarda la produzione legale regolamentata dalla “U.N. single Convention on Narcotic Drugs” del 1961 e supervisionata dalla “International Narcotics Control Board”, i maggiori produttori sono Australia, Francia, Turchia, Spagna, Ungheria e India. L’oppio arricchito in tebaina è invece prodotto solo in Australia, Francia e Spagna. L’unica di queste produzioni legali ad essere autorizzata alla raccolta manuale della resina con metodo tradizionale è l’India, tutte le altre nazioni devono raccogliere tutta la pianta da cui saranno poi estratti gli alcaloidi tramite macchinari dedicati.

Molte delle informazioni sull’abuso di questa sostanza ci arrivano dallo stato che ne consuma di più in assoluto: l’Iran, soprattutto in alcune aree come la provincia di Kerman. Anche se molto utilizzata, resta comunque una sostanza illecita e, quindi, è difficile stimarne con precisione l’epidemiologia.

*Meccanismo d’azione*

Come descritto in precedenza, l’oppio contiene tante sostanze di cui il 40% sono alcaloidi, e tra cui i più rappresentati sono: morfina (8-17%), nosocapina (1-10%), papaverina (0.5-1%), codeina (0.7-5.0%) e tebaina (0.2%).

La morfina e la codeina sono i componenti antidolorifici e sedativi che agiscono tramite il legame ai recettori µ-oppioidi, portando ad analgesia, euforia, sonnolenza, costipazione e depressione respiratoria, come vedremo in seguito. L’effetto antitussivo è dato dalla nosocapina, mentre la papaverina ha un’azione antispastica sui vasi.

Parlando dell’oppio in quanto tale è difficile discutere il suo meccanismo d’azione dato dal mix delle diverse sostanze contenute nella resina. Esistono, inoltre, tantissimi oppiacei sintetici derivati dalle molecole originali e utilizzati attualmente in clinica (vedi Listos et al., 2019 per l’elenco completo), ma qui ritengo giusto soffermarci sul meccanismo legato al suo componente principale: la morfina.

I recettori µ-oppioidi si trovano in molte aree del sistema nervoso centrale legate a: 1) trasmissione del dolore (talamo, medulla rostro-ventrale, area grigia periacqueduttale, ponte, corna ventrali del midollo spinale); 2) sistema di ricompensa (nucleus accumbens, area ventrale tegmentale, corteccia); 3) altro (ipotalamo, amigdala, pallido ventrale, globus pallidus, nuclei del raphe, ippocampo e bulbi olfattori). Li ritroviamo, però, anche in tessuti periferici come il tratto gastrointestinale e respiratorio. Cosa porta questa diffusa presenza dei recettori?

Per avere una risposta dovremmo prima chiederci: perché abbiamo questi recettori nel nostro corpo? Come tante droghe, anche la morfina e gli altri oppioidi mimano l’azione di sostanze prodotte dal nostro organismo e che hanno un loro ben definito ruolo fisiologico. In questo caso parliamo degli oppioidi endogeni: endomorfine, dinorfine ed enchefaline. Come si può intuire dal nome è proprio l’endomorfina ad essere “imitata” dalla morfina presente nell’oppio, ed è infatti l’oppioide endogeno con maggiore affinità per i recettori µ, mentre la dinorfina lega maggiormaente i k-oppioidi (ricordate la Salvia divinorum che agisce proprio su questi recettori? Articolo: https://drserotonino.com/2024/08/30/scheda-salvia-divinorum/) e le enchefaline agiscono maggiormente tramite i recettori ∂-oppioidi.

A livello molecolare, il legame con i recettori µ-oppioidi e la loro attivazione porta alla conseguente cascata di segnali molecolari che coinvolgono regolazioni del livello cAMP, fosforilazione di proteine bersaglio, apertura dei canali del potassio, variazioni dei livelli di calcio intracellulare e molto altro (riassunto nell’articolo di Listos et al., 2019). Un complesso sistema di regolazione molecolare e cellulare che porterà, a livello del sistema nervoso, ad un effetto analgesico. Come?!

Il sistema della trasmissione del dolore è molto complesso ed è difficile riassumerlo in poche righe (ne ho parlato qui: https://www.facebook.com/FollowTheDuckbill/photos/a.2586073648094130/2684267184941442/?type=3&theater)… ed è molto difficile farlo senza annoiarvi talmente tanto da spingervi ad andare alla ricerca immediata di oppiacei, per sopperire al profondo dolore nel vostro intimo causato dalla deflagrazione delle gonadi.

Ma proviamoci. Per capire al meglio il meccanismo tramite il quale agisce la morfina, dovete sempre tener presente che il nostro sistema nervoso si autoregola. Questo significa che l’intensità di uno stimolo, prima di essere elaborato come definitivo, può essere “modellata” in base alle necessità. Questo vale proprio per la percezione del dolore: quando uno stimolo esterno genera dolore c’è un complesso circuito che può sopprimerlo o potenziarlo… per intenderci: avete presente quando si sente parlare di persone che durante forti traumi o in forti condizioni di stress (incidenti stradali, situazioni di guerra) hanno continuato a correre senza rendersi conto di avere un braccio rotto o una gamba mezza spappolata? Ecco, in questi casi gli stimoli del dolore sono stati inibiti totalmente da altre aree cerebrali legate allo stato emotivo.

Oggi è chiaro che, anche in condizioni fisiologiche, questo tipo di circuito regola l’intensità del dolore. Come? Tramite due cellule specifiche: le cellule “OFF” che inibiscono il segnale, e le cellule “ON” che ne facilitano la trasmissione.

Ovviamente per far passare lo stimolo del dolore, le cellule “off” riducono la loro azione mentre le “on” la aumentano, in una modalità tale da regolarne l’intensità.

Tutto semplice, tutto chiaro… E INVECE NO! Chi regola le cellule che regolano il dolore? Chi dice alle cellule “off” di regolare l’intensità e come? Ci pensano gli interneuroni. Queste cellule, tramite il rilascio del neurotrasmettitore inibitorio (GABA), sono in grado di bloccare l’azione di altri neuroni.

Semplificando molto, le cellule “off” tengono a bada il segnale del dolore e, quando questo deve passare, gli interneuroni inibiscono le cellule “off”.

La morfina agisce a diversi livelli in questo processo. A livello sovraspinale, nella medulla rostro-ventrale, lega i recettori µ-oppioidi localizzati proprio sugli interneuroni, bloccando il rilascio di GABA. Le cellule “off” NON verrano quindi inibite (disinibizione) e continueranno a bloccare il passaggio del segnale del dolore. Ma non finisce qui, perché anche le cellule “on” possiedono i recettori µ-oppioidi e il legame con la morfina va a bloccare l’attivazione di queste cellule.

Quindi disinibizione delle cellule “off” e inibizione delle cellule “on” = analgesia.

A livello spinale, poi, agisce attivando i recettori µ-oppioidi presinaptici nelle corna dorsali, portando all’iperpolarizzazione della membrana e conseguentemente all’inibizione dei mediatori del dolore (glutamato, sostanza P e CGRP) dai terminali dei neuroni primari nocicettivi. Cioè? Blocca proprio l’arrivo del segnale del dolore!

Ovviamente tutto si complica maggiormente se pensate che questi recettori possono accoppiarsi con gli altri recettori degli oppioidi formando degli eterodimeri.

*Effetti*

La maggior parte degli effetti ricercati derivano proprio da quelli mediati da morfina e codeina: euforia, rilassamento, sonnolenza, analgesia…

*Effetti collaterali*

– Costipazione. Sì, la costipazione è l’effetto collaterale più comune e più grave. Come detto i recettori µ-oppioidi li ritroviamo anche nel tratto gastrointestinale. Qui sono implicati nella regolazione della motilità gastrointestinale e nella secrezione. Andando ad attivarli inibiremo lo svuotamento gastrico, aumenteremo il tono muscolare del piloro e ritarderemo il transito nel piccolo e nel grande intestino. Salutate il cesso… lo rivedrete dopo qualche giorno dopo aver fatto uso di oppio.
Se vi interessa ne ho parlato nel dettaglio in un articolo dedicato.

– Vertigini, vomito, nausea, anoressia.

– Ritenzione dell’urina. Sì, praticamente vi si può bloccare la fuoriuscita dell’urina fino a che gli effetti non inizieranno a scemare.

– Agitazione

– Secchezza delle mucose (naso e bocca)

– Spasmi del tratto biliare

– Bradicardia, ipotensione e sincope. Infatti, come descritto successivamente, ha un forte effetto a livello cardiocircolatorio.

– Prurito, edema ed eruzioni cutanee. Fastidiosissimo effetto simile a quello che avviene durante una reazione allergica e non ancora ben descritto. Probabilmente è dovuto al rilascio di istamina da parte dei mastociti che, in risposta agli oppiacei, vanno in contro a degranulazione.

– Ultimo effetto, da non sottovalutare, sono gli incubi notturni o i sogni strani mentre si è sotto effetto degli oppiacei. Un famoso scrittore del IXX secolo, Thomas de Quincey, dipendente da oppio, scrisse un bellissimo tema sull’argomento “Confessions of an English-Opium Eater” (Miranda et al., 2010). Riporto qui un passaggio originale interessante in cui descriveva uno dei suoi incubi indotti da questa sostanza:

‘‘I was kissed, with cancerous kisses, by crocodiles, and lay confounded with all unutterable slimy things, amongst reeds and Nilotic mud… I escaped sometimes, and found myself in Chinese houses, with cane tables, etc. All the feet of the tables, sophas, &c. soon became instinct with life: the abominable head of the crocodile, and his leering eyes, looked out at me, multiplied into a thousand repetitions: and I stood loathing and fascinated.’’

*Cosa fare?*

Volete davvero fumare o ingerire oppio? Visti tutti gli effetti collaterali indicati, ricordate di farlo a stomaco vuoto e non mischiate MAI con alcolici e altri depressivi del sistema nervoso e cardio-respiratorio. Attenti a non prenderne troppo, l’intossicazione è dietro l’angolo, anche perché non conoscete la concentrazione di morfina all’interno.

Sicuramente da evitare i tè e gli infusi di oppio (resina, semi, fiore), la quantità di morfina ottenuta può essere imprevedibilmente alta. La maggior parte dei casi di overdose da oppio sono dovuti, infatti, proprio a questa modalità di assunzione.

Se lo fumate, prendete delle pause tra una fumata e l’altra, in modo da poter capire se l’effetto sta diventando troppo forte e fermarvi prima di esagerare.

Se invece ingerite la resina, non avrete questa possibilità. Prendetene poco (vedi sezione dosaggi) e aspettate anche un paio d’ore prima di sentirne bene gli effetti, non fatevi prendere dalla fretta del “oddio, non sta salendo, ne prendo altro!”. Inoltre, state ingerendo qualcosa che arriva da chissà dove, passata da chissà quante mani (magari solo mani!)… disinfettatelo prima, scaldandolo magari a bagnomaria.

Se avete nausea e voglia di vomitare non trattenetevi!

Visto che può bloccare la fuoriuscita dell’urina, prima dell’utilizzo andate in bagno, almeno svuoterete la vescica.

Se la sensazione di sonnolenza e vertigine vi fa andare nel panico e vi sentite mancare il respiro e il cuore molto flebile, forse ne avete preso troppo. Chiedete aiuto e stendetevi su un fianco. Non facciamo la fine delle rockstar morte soffocate nel vomito, eh!

*Dipendenza*

Solitamente l’effetto ricompensa dato da molte sostanze d’abuso è associato alla stimolazione di strutture cerebrali all’interno del sistema mesolimbico (area tegmentale ventrale, nucleus accumbens). Questo porta ad un aumento di rilascio della dopamina e la conseguente sensazione di piacere. Effetto che può essere stimolato indirettamente anche da altre strutture cerebrali.

Gli oppiacei agiscono proprio sui recettori µ-oppioidi presenti nell’area tegmentale ventrale. Anche in questo caso i bersagli sono neuroni GABAergici, la cui azione sarà bloccata, portando ad una disinibizione dei neuroni dopaminergici e ad un conseguente rilascio di dopamina nel nucleus accumbens. Cosa porterà questo? Ad uno stato di euforia e piacere, sviluppando la dipendenza.

*Tolleranza*

Se i recettori µ-oppioidi vengono stimolati costantemente, avvengono modificazioni che portano all’instaurarsi della tolleranza. Desensibilizzazione, internalizzazione, ri-sensibilizzazione e down-regolazione dei recettori sono tutti meccanismi fisiologici che servono a controllare l’azione degli oppioidi endogeni e che, ovviamente, saranno indotti da un uso cronico di morfina e oppiacei vari.

In realtà non si conosce molto bene il meccanismo d’elezione che porta all’instaurarsi della tolleranza. Oggi, però, sappiamo che la down-regolazione e l’internalizzazione non sono i meccanismi principali, ma la desensibilizzazione dovuta ad un disequilibrio delle molecole a valle dell’attivazione del recettore gioca un ruolo molto più importante. Non solo, ma l’esposizione cronica alla morfina induce una fosforilazione dei recettori, una modificazione molecolare che prepara i recettori al legame con l’arrestina (la molecola amica delle guardie! Vabbè, scusate, lo dovevo scrivere). Il suo legame blocca l’attivazione della cascata molecolare descritta nelle sezioni precedenti, portando quindi alla desensibilizzazione del recettore.

*Interazioni*

MAI utilizzare con altri depressivi del sistema nervoso come, ovviamente, l’alcol!

MAI utilizzare con gli inibitori delle monoamino ossidasi (MAOi), a causa del loro potere additivo con la morfina.

Negli Stati Uniti usano il “Buddha” cioè il mix marijuana + oppio che diventa “Balck” se mischiato anche con la metanfetamina. Che dire? Gli effetti di queste droghe mischiate sono imprevedibili e molto pericolosi. Il mix di depressivi porterà più facilmente all’overdose, ma anche il mix di eccitanti e depressivi maschererà l’effetto depressivo, portando ad usarne dosi maggiori in maniera molto pericolosa.

*Dosaggi*

Sempre dall’Iran ci arrivano le maggiori informazioni sulle quantità utilizzate, ma è molto complesso interpretarle. Vengono spesso utilizzate unità di misura non standard e non convenzionali (nokhod, mesghaal, bast, soot, habl habeh, adas). Solitamente viene utilizzata l’unità di misura nokhod, che corrisponderebbe a 0.2g. Se andate da quelle parti, occhio che anche quello che loro definiscono “gram” corrisponde a circa 0.2 grammi del nostro sistema metrico.

Dipende molto dal tipo di oppio utilizzato, ma in occidente una dose ingerita di 0.2-0.4g è solitamente sufficiente a sperimentarne gli effetti senza troppi effetti collaterali. Nei paesi in cui usare oppio è una pratica quotidiana, le persone fortemente dipendenti arrivano a ingerire 0.9g al giorno (solitamente in due dosi separate) o fumarne fino a 12g nell’arco della giornata… ecco, non prendete esempio da loro. In Iran, infatti, il 95% dei suicidi negli anni ’70 è stato effettuato proprio utilizzando l’oppio. Motivo in più per non prendere la loro modalità di utilizzo come esempio.

*Rischi*

Fumo e ingestione di oppio sono stati collegati a un più levato rischio di alcune patologie: cardiovascolari, cancro (laringe, vescica, esofago, stomaco e gola) e malattie polmonari croniche ostruttive. Queste evidenze sono supportate da esperimenti in vitro, in cui è stata provata l’elevata attività mutagenica dei derivati dell’oppio.

Nonostante sia molto in voga nelle nazioni in cui l’oppio è usato tradizionalmente, anche nel mondo occidentale sono stati riportati casi di intossicazione da oppio. In letteratura scientifica (1968 – 2018) si ritrovano soprattutto casi riguardanti maschi di età compresa tra i 17 e i 64 anni, la maggior parte dei quali con storie precedenti di alcolismo o abuso di altre droghe. L’infuso di oppio, infatti, viene spesso utilizzato come sostituto dell’eroina.

In Francia sono stati riportati delle intossicazioni da “rachacha” (estratto di oppio), utilizzati in ambienti da festa per combattere il “down” dovuto all’uso di eccitanti.

La maggior parte dei case report di uso fatale di oppio sono dovuti alla preparazione dell’infuso o di estratti casalinghi dai semi. Ribadisco che, assumendolo in questo modo, non si sa quanta morfina si estrae e si arriva velocemente alla quantità letale.

Le intossicazioni nei paesi in cui l’uso farmacologico è consentito o in quelli in cui viene comunque utilizzato tradizionalmente, avvengono intossicazioni anche per un uso farmacologico sbagliato, sia negli adulti sia, come si può facilmente immaginare, nei bambini.

Inoltre, in molti paesi, semi e derivati del fiore vengono utilizzati come cibo. Questo perché la morfina e gli altri oppiacei vengono distrutti dalla preparazione (macinazione e cottura). Ovviamente potete immaginare che qualche errore può capitare e lo chef vi intossica con una botta di morfina.

L’uso cronico di oppio sembra essere strettamente associato a patologie cardiovascolari, soprattutto alla “coronary artery disease” (CAD).

La presenza dei recettori µ-oppioidi nel tratto respiratorio, invece, rende gli oppiacei degli ottimi antitussivi e vengono infatti utilizzati per il controllo del dolore nel cancro al polmone. L’altro lato della medaglia è che l’overdose di morfina porta facilmente ad una depressione respiratoria.

*Uso terapeutico*

Senza soffermarmi sull’uso degli oppiacei in farmacologia di cui ci sono decine di libri specifici che ne parlano, l’oppio è difficilmente utilizzabile a causa della sua alta variabilità e il poco controllo sulle dosi dei vari alcaloidi e i loro effetti.

Come già detto, in alcuni paesi viene ancora utilizzato come rimedio farmacologico, ma anche in occidente la tintura di oppio viene ancora utilizzata come sonnifero, antidolorifico o anche per combattere la diarrea.

L’oppio è stato rapidamente sostituito dalle molecole estratte e da loro modificazioni, in modo da avere effetti più forti, più controllabili ed evitare gli effetti collaterali. Ricerche che hanno portato anche alla produzione di sostanze entrate di prepotenza nel mondo delle sostanze d’abuso… ma questa è un’altra storia.

Enjoy!

Duckbill

BIBLIOGRAFIA:

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• Miranda et al. Thomas de Quincey and his restless legs symptoms as depicted in “Confessions of an English Opium-Eater”. Mov Disord, 2010; 25:2006-2009. Doi: 10.1002/mds.23198.
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