Dr. SeroTonino

*Principio attivo*

Ketamina

*Nomi alternativi*

CI-581, Ketch, K, Special K, Vitamin K, super K, super C, special LA coke, superacid, green, cat Valium.

*Tipologia*

Anestetico dissociativo / psicotomimetico

*Intro*

La ketamina è un derivato della fenciclidina (PCP) ed è stata sintetizzata per la prima volta negli USA nel 1962. Utilizzata in medicina umana e veterinaria dal 1971, non solo per le sue azioni anestetiche ma anche per curare depressione e disordine bipolare. Le sue forti proprietà psicostimolanti e la facilità di assorbimento l’hanno ovviamente fatta riscoprire subito come sostanza d’abuso.

L’effetto “stupefacente” dei dissociativi fu scoperto proprio con la PCP. Questa molecola, sintetizzata nel 1956 dalla ditta Park Davis fu usata come anestetico ritenendola sicura per l’uso umano. Successivamente, però, continuarono ad accumularsi casi di pazienti che mostravano un prolungato delirio post-operatorio. Alla luce di questo, il gruppo del Dr. Luby studiò gli effetti della PCP in soggetti sani descrivendo come questa sostanza portasse ad effetti simil-schizofrenici.

La Park Davis continuò a sintetizzare molecole derivate dalla PCP ma ad azione più breve, fino ad arrivare al composto CI-581, cioè la ketamina.

Il “World Drug Report” del 2015 ha categorizzato la ketamina come droga ricreazionale a livello mondiale, con 58 paesi che ne hanno riportato l’uso illecito. Utilizzo, però, molto limitato: come tutti i derivati del PCP queste droghe costituiscono solo l’1% delle NSP (nuove sostanze psicoattive).

La cara ketamina viene assunta solitamente in combinazione con altre sostanze: alcol, amfetamine, MDMA, cocaina e caffeina. Un errore non da poco, come vedremo in seguito.

Negli USA la popolarità di questa sostanza è aumentata a partire dagli anni ’80, ma resta ristretta comunque ad un uso limitato se comparato ad altre droghe come gli oppiacei. La ketamina è coinvolta, infatti, solo nello 0.033% delle visite presso lo US Emergency Departement nel 2015, salendo allo 0.12% nel 2011. Nella maggior parte dei casi questi ricoveri coinvolgevano comunque mix con altre droghe, di cui il 71.5% riguarda l’alcol… appunto.

Il suo utilizzo, sia in USA che in UK, sta comunque diminuendo mentre negli stati del Sud-Est Asiatico (Taiwan, Malesia e Cina) si riscontra un forte aumento.

Un report del 2018 sull’abuso di ketamina ad Hong Kong, dove la chiamano “kai-jai”, ci fa scoprire che è entrata come droga da club nel 2000 ed è stata usata primariamente come droga “top-up” dell’MDMA, ovvero per ri-direzionare ed incrementare lo sballo dell’ecstasy. Dal 2002, però, gli utilizzatori hanno iniziato a preferirla alle altre droghe facendola diventare una sostanza di elezione. Gli utilizzatori hanno iniziato a sperimentarne le proprietà utilizzandola primariamente per i suoi effetti di “time-out” e “sit-down-to-float”. Sì, sono bravi gli americani a trovare i nomi per gli effetti degli stupefacenti.

*Metodo di assunzione*

Intranasale (IN), intramuscolo (IM), endovenosa (IV).
La biodisponibilità varia ovviamente molto in base al metodo: IN, 45-50%; IM, 93%.

*Dosaggi*

Effetto analgesico e sedativo solo a dosaggi bassi poi, raggiunta la soglia (1-1.5 mg/Kg IV, 3-4 mg/Kg IM) parte l’effetto dissociativo.
In generale vengono utilizzati 100-500 mg per IN e IM e 20-600 mg per IV. Ricordate però che anche questi dosaggi possono portare a complicazioni gravi.

*Purezza*

Non ho trovato articoli scientifici a riguardo. Se la ketamina farmaceutica sia in medicina umana che veterinaria è solitamente un liquido iniettabile, quella venduta in strada è invece polvere bianco-grigiastra o giallognola. Essendo una polvere è facilissimo tagliarla con altre sostanze dall’aspetto simile.
Da articoli giornalistici made in UK sembra essere tagliata spesso con creatina o caffeina:
– la creatina non è che faccia proprio benissimo, accentuando gli effetti collaterali a livello di nausea e vomito;
– la caffeina, invece, sembra essere introdotta intenzionalmente per combattere il k-hole e portare chi utilizza ketamina ad un maggiore stato di allerta e, conseguentemente, a consumarne maggiore quantità.
Ripeto, però, queste non sono fonti scientifiche ma giornalistiche (trovate le fonti in fondo all’articolo).

NOTA: la ketamina “cucinata” a partire da quella iniettabile conterrà sempre del sale. Sì, NaCl, sale da cucina, chiamatelo come volete. Perché? Beh, i liquidi iniettabili sono infatti sempre in soluzione salina, il che vuol dire che contengono 0.9 g di NaCl per 100 ml. Se immaginate che una soluzione tipica di ketamina utilizzata in medicina veterinaria (ketavet) è al 10% (cioè contiene 10 g in 100 ml), significa che quasi il 9% della polvere che si otterrà facendo evaporare tutta l’acqua, e che quindi pipperete, sarà… sale!

*Tempistica effetti*

• 1 minuto quando iniettato IV
• 5 minuti se iniettata IM
• fino a 15 minuti se inalata

Il tempo per raggiungere il picco varia tra 15 – 30 (IM) e 30 – 60 (IN) minuti.

*Meccanismo d’azione*

La ketamina è un antagonista non competitivo del recettore N-methyl-D-aspratato (NMDA), uno dei recettori del glutammato. Forse questo vi dice poco ma sappiate che il glutammato è un neurotrasmettitore e, in particolare, di tipo eccitatorio. La ketamina, quindi, lega il recettore NMDA del glutammato tramite un’azione antagonista. Cosa significa? Il termine “antagonista” si riferisce al fatto che il recettore viene legato dalla ketamina ma NON viene attivato. La sostanza occupa però un sito diverso da quello del glutammato (non competitivo) ma il legame provoca una modificazione nella conformazione dal recettore, tale da ridurre l’affinità per il suo ligando naturale, impedendone quindi l’azione. Questa è una spiegazione molto semplificata ma vi dovrebbe rendere più intuitiva la sua azione.

Oltre a questo target primario la ketamina ha effetti su una miriade di altri target molecolari: è un antagonista anche dei recettori muscarinici, nicotinici e acetilcolinici, blocca i canali di sodio e potassio, attiva i recettori ad alta affinità per la dopamina D2 e i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L, facilita l’azione del GABA (che è invece un neurotrasmettitore inibitorio) e blocca i recettori HCN1. Probabilmente è anche responsabile dell’aumento dei livelli di alcuni neurotrasmettitori (norepinefrina, dopamina e serotonina).

La sua azione dissociativa e il parziale agonismo (N.B. l’agonista, al contrario dell’antagonista, lega i recettori e li ATTIVA) verso i recettori mu-oppioidi è quello che probabilmente permette di effettuare procedure dolorose con il paziente in stato di sedazione e comfort. Anche se lega i recettori mu e altri recettori oppioidi il naloxone non è in grado di bloccare i suoi effetti analgesici.

Stimolando il sistema nervoso simpatico produce comunemente tachicardia e ipertensione, mascherando così i suoi effetti depressivi sul sistema cardiocircolatorio.

La ketamina e la PCP vengono definite anche droghe piscotomimetiche grazie al loro potenziale allucinogenico, anche se si dibatte ancora se inserirle o meno tra le droghe psichedeliche.

Cosa provoca l’effetto simile-allucinogeno? Non è ancora chiaro, ma sono tre i meccanismi principali meccanismi sospettati:

1. Attivazione diretta e/o indiretta dei pathway dopaminergici.
2. Riduzione delle trasmissioni sinaptiche (inibizione dei recettori NMDA).
3. Conseguente modulazione della plasticità sinaptica con richiamo di esperienze del nostro passato remoto o recente.

In pratica la ketamina andrebbe a distorcere le informazioni afferenti, il processamento di queste a livello di corteccia cerebrale e anche i pathway di output. Nello specifico gli eterodimeri dei recettori NMDA contenenti il sottotipo GluN2D sembrano essere particolarmente sensibili all’azione della ketamina. Saranno questi i maggiori responsabili degli effetti dissociativi/allucinogeni? Non lo sappiamo ancora con chiarezza.

Interessante la presenza di due enantiomeri della molecola: S(+)-ketamina ed R(-)-ketamina, entrambi in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale. La forma S(+)-ketamina mostra maggior potenza a livello analgesico e anestetico perché ha maggior affinità ai recettori NMDA. In pratica clinica viene utilizzato comunque il racemo (ovvero la forma in cui sono presenti entrambi gli enantiomeri in uguale quantità), perché sembra che la forma R(-) riduca il metabolismo, e quindi l’eliminazione, della forma S(+).

La forma R(-) sembra avere, invece, un’azione più potente in ambito antidepressivo. Come vedremo in seguito, infatti, questa azione non sembra essere fortemente legata all’inibizione dei recettori NMDA.

La molecola viene metabolizzata per via epatica soprattutto tramite la via del citocromo P450. Ci sono dati discordanti sull’emivita: potrebbe essere di circa 45 minuti o di 2 – 3 ore. Questa discrepanza in letteratura potrebbe essere dovuta ai derivati della molecola che si formano dal suo metabolismo.

Uno dei primi metaboliti è noto come norketamina, attivo farmacologicamente con effetti molto simili alla molecola di partenza e anch’esso testato per la sua azione antidepressiva.

*Dipendenza*

Anche questo aspetto non sono riuscito a ritrovarlo negli articoli più recenti che trattano di ketamina. I dati sui dosaggi ripetuti per trattare la depressione sembrano dare la prova della sua sicurezza (Strong and Kabbaj, 2018) e, anzi, viene utilizzata per combattere la dipendenza da altre sostanze (Ezquerra-Romano et al., 2018)… quindi direi che non dia dipendenza, ma non mi sbilancio. Se avete dati a riguardo sarei felice di discuterne.

*Tolleranza*

La tolleranza sembra apparire dopo uso prolungato (ma prolungato quanto?! Gli sciiiiienziati a volte sono poco precisi).

Interessante la proprietà della ketamina di combattere, non solo la dipendenza, ma anche la tolleranza agli oppioidi. Questo magari lo trattiamo in un articolo a parte su dipendenza e tolleranza.

*Effetti desiderati*

A bassi dosaggi ci si riferisce all’uso della ketamina e ai suoi effetti euforici/dissociativi come la “k-land”. Ad alti dosaggi, invece, gli effetti immobilizzanti ed allucinogeni fanno sprofondare in quello che viene definito “k-hole”.

Ecco, quindi, perché questa categoria di droghe viene identificata come dissociativa. Si finisce letteralmente in un altro mondo che non ha niente a che fare con le percezioni alterate degli allucinogeni classici, ma lo stato di anestesia e analgesia inusuale che va ad interferire pesantemente con i pattern elettroencefalografici accompagnati dalla deprivazione sensoriale, provocano un distaccamento dal mondo reale.

Può essere quindi definito un allucinogeno? L’utilizzo è notoriamente accompagnato da allucinazioni visive, uditive e somatosensoriali. Vi riporto paro paro, e quindi in inglese, un report di una descrizione dell’esperienza di un paziente dopo aver provato la ketamina:

“…when I closed my eyes a lot of information started to happen. Colors, patterns, cross-connections in sensory perception. Like sound and inner visions sort of got confused. I got deeper and deeper into this state of realization, until at one point the world disappeared. I was no longer in my body. I didn’t have a body. And I reached a point at which I knew I was going to die… And what incredible feelings that evoked! …I just yielded. And then I entered a space in which… there aren’t any words… I mean, at-one-with-the-universe, recognizing-your-godhead. The feeling was: I was home. That’s really the feeling of it. And I didn’t want to go anywhere, and I didn’t need to go anywhere. It was a bliss state. Of a kind I had never experienced before. I hung out there awhile, and then I came back. I didn’t want to come back. I guess in the deep state it was no longer than half an hour”.

Quindi: esperienza extracorporea, depersonalizzazione, allucinazioni spaziali, esperienza di pre-morte e benessere. Tutto quello che avevamo detto prima. Infatti, come riportato ufficialmente, in un test psicometrico standard la ketamina e gli psichedelici classici hanno mostrato molte similitudini, ma anche chiare differenze. La ketamina porta in particolare ad una sensazione di “disembodiment”, cioè di fuoriuscita dal corpo e di “experience of unity”.

*Effetti indesiderati*

•  Allergici: sì sì, si può essere allergici alla ketamina, con tanto di anafilassi, difficoltà respiratorie e rigonfiamento di labbra, lingua e gola.
• Cardiovascolari: aritmie, innalzamento della pressione sanguigna, dolore al petto, bradicardia, ipotensione, fino ad arresto cardio/circolatorio in alcuni casi.
• Gastrointestinali: anoressia, nausea, dolori addominali, vomito.
• Muscolari: rigidità muscolare e spasmi, tono muscolare aumentato.
• Neurologici: confusione e convulsioni.
• Oftalmologici: diplopia, innalzamento pressione intraoculare, nistagmo.
• Psichiatrici: amnesia, ansia, depressione, disorientamento, disforia, stato dissociativo, delirio, allucinazioni, parlare in maniera strana, paura estrema, eccitazione, comportamento irrazionale, insonnia, dipendenza fisica e psicologica.
• Respiratori: apnea, aumento secrezioni laringee e tracheali, laringospasmo, depressione respiratoria
• Cutanei: se iniettata, dolore, eritema e rush morbilliforme sul sito di iniezione.

*Rischi*

Ci sono poche informazioni sulla sua tossicocinetica nell’uomo ma, sempre dal caro report sull’abuso di ketamina ad Hong Kong, scopriamo i maggiori danni creati da questa sostanza, cioè complicazioni urologiche, neuropsichiatriche, epatobiliari e gastrointestinali.

Nei roditori la LD50 (dose letale che uccide il 50% del gruppo in analisi) è di circa 600 mg/kg, cioè 4.2 g per un uomo di 70 kg.

I sintomi dell’overdose sono simili a quelli provocati dalla PCP, anche se quelli dovuti alla ketamina, grazie alla sua minor potenza, sono più facilmente e velocemente risolvibili. Il problema maggiore è che l’overdose, come per altre droghe, porta spesso alla totale perdita di coscienza o all’impossibilità di parlare e quindi di comunicarlo ai medici. Tra l’altro, questi dovrebbero conoscere i nomi “da strada” della ketamina che sono spesso fantasiosi.

Ricordate, soprattutto, che avete appena preso un forte sedativo e che quindi la vostra percezione del dolore è totalmente alterata. Il rischio maggiore è, infatti, un trauma secondario. Praticamente vi sfracellate un arto, cadete male, vi fate esplodere… ma ve ne accorgete solo quando l’effetto della ketamina inizia a passare. Non deve essere proprio una bella sensazione.

Il rischio maggiore per gli utilizzatori cronici è, invece, la cistite ulcerante. Che dire?! Sapete a cosa andate in contro.

*Cosa fare*

Ricordate che, se la sostanza è pura, possono bastare anche 100 mg inalati per finire in pieno “k-hole” e ritrovarsi in un’esperienza dissociativa con sensazioni di viaggi extracorporei e di pre-morte. Se questo dovesse accadere, magari per la prima volta, in mezzo ad una folla, non penso debba essere una bella sensazione. Poi sono sempre gusti, eh. C’è di peggio. C’è chi ascolta Gigi D’Alessio nel mondo, ricordiamolo.

Non mischiate, almeno, questa sostanza così potente con altro e, ancora una volta, non mischiatela soprattutto con l’ALCOL!

State attenti a dove mettete i piedi perché, come detto prima, il rischio maggiore è di farsi male senza accorgersene.

Se proprio dovesse andare male e vi siete appena accorti di aver fatto una cazzata assumendola, se non avete amici fidati lucidi intorno che possono aiutarvi e calmarvi, stendetevi da qualche parte in un posto sicuro, e aspettate che l’effetto man mano passi. Non andate nel panico e in 30 minuti vedrete che il mondo tornerà ad essere simile a come lo ricordavate e il tempo ad avere la stessa velocità di prima. E stendetevi sempre su un fianco. Infatti, se proprio volete assumerla, ricordate di farlo sempre a stomaco vuoto, perché il rischio di iniziare a vomitare a spruzzo come una fontana è sempre altissimo. Anche in questo l’alcol peggiora la situazione, eh.

*Interazioni*

Altamente sconsigliato il mix con altri depressivi del sistema nervoso. In particolare, non andrebbe MAI mischiata con l’alcol.

*Uso terapeutico*

Visto il suo ampio uso si potrebbe scrivere un libro intero sugli utilizzi della ketamina in medicina.

Dalla sua scoperta è stata sempre usata come anestetico generale sia da sola che in combinazione con altre sostanze (spesso benzodiazepine). È un ottimo anestetico da utilizzare per procedure chirurgiche brevi anche perché non produce rilassamento muscolare, ed è approvato come pre-anestetico per le anestesie generali.

È molto utilizzata nei reparti di emergenza per le procedure rapide, soprattutto quelle che richiedono di intubare il paziente. La ketamina, infatti, fu l’anestetico più utilizzato durante la guerra in Vietnam.

Grazie alle sue proprietà da broncodilatatore è anche suggerito per i pazienti con broncospasmo.

Può essere utilizzato come anestetico a tutte le età, a partire dai tre mesi in poi, anche se i bambini la metabolizzano molto più velocemente e quindi richiedono dosi più elevate.

Viene utilizzata per la terapia del dolore grave a dosaggi sub-dissociativi (low dose ketamine – LDK).

Il suo utilizzo più controverso ha come target la depressione, in particolare quella grave farmacoresistente con alto rischio di suicidio ma anche per disordine da stress post-traumatico.

Ricordate che l’MDD (major depressive disorder) è una malattia cronica e debilitante che colpisce 320 milioni di persone nel mondo e il 30% di queste presenta una forma farmacoresistente e, quindi, non curabile. Anche nel disordine bipolare i pazienti cadono spesso nella fase depressiva della malattia, anche questa refrattaria all’azione farmacologica degli antidepressivi classici.

In questo contesto la ketamina rivela la sua robusta azione antidepressiva e anti-suicida.

Per il trattamento dell’MDD sono stati testati anche altri antagonisti dei recettori NMDA, ma la ketamina resta ancora la più efficace. Questo suggerisce che non basta l’azione su questi recettori per l’effetto antidepressivo ma altri meccanismi mediati dalla ketamina saranno sicuramente coinvolti, soprattutto nel lungo periodo.

Vi risparmio tutti i pipponi sulle varie parti del cervello che sembrano essere coinvolte dall’azione antidepressiva della ketamina e tutti i possibili meccanismi. Ci sono decine e decine di studi a riguardo ben sintetizzati nella bibliografia che vi lascio alla fine dell’articolo. Concludo solo dicendovi che nel 2018 andava molto di moda negli USA l’uso di questa sostanza (off-label) nelle terapie antidepressive con più di 300 cliniche utilizzatrici e, anche se l’FDA non ha ancora approvato il suo utilizzo per queste patologie, si suppone lo farà presto.

*Analoghi*

Essendo un derivato della PCP è strutturalmente simile ma la potenza della ketamina è 10 volte inferiore con un effetto meno intenso.

Con l’esplosione della produzione di nuove droghe para-legali, ci sono in commercio dissociativi derivati da queste o altre droghe, come la metossietamina e le ariletilamine (efenidina).

Enjoy!

Dr. SeroTonino (aka Duckbill)

BIBLIOGRAFIA:

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• Articolo giornalistico: https://volteface.me/whats-really-uks-illicit-drug-supply/